내성 제어 가능한 효과적 항암 치료기술 개발 기여

▲ 온탁범 교수 출처 : 한국연구재단
[시사매거진]온탁범 교수(조선대 의과대학) 연구팀이 암세포에서 형성되는 스트레스과립이 세포 내 네딜화(NEDDylation)를 유도하는 신호전달체계에 의해 형성된다는 사실을 밝혀냈다고 한국연구재단이 밝혔다.

스트레스과립은 단백질 복합체로서 암세포가 저산소 상태, 영양분 부족 등과 같은 환경의 스트레스 조건에 처했을 때 형성된다. 암세포 내에 형성된 스트레스과립은 약물이나 방사선 치료에서 내성을 나타내어 치료의 효율을 저하시킨다. 그러나 어떠한 기전으로 스트레스과립이 형성되는지는 아직 밝혀지지 않았다.

이에 연구진은 스트레스과립이 네딜화를 통해 형성된다는 사실을 밝혀냈다. 네딜화는 암세포가 스트레스를 받을 시 스트레스반응의 일환으로 작동한다. 이로 인해 네딜화의 주요 구성 단백질인 NEDD8은 다른 단백질과 결합해 그 단백질의 기능을 변화시킨다. 특히 네딜화 작용 중 단백질 UBE2M과 SRSF3은 스트레스과립에 중요한 영향을 끼친다.

UBE2M은 네딜화 신호전달체계에 필수적 역할을 하는 효소로서 스트레스과립 형성에 필수적인 유전자 100여개 중 하나이다. 연구진은 UBE2M 발현을 억제했을 때, 스트레스과립의 형성이 강력하게 저해된다는 것을 확인했다. 네딜화 신호전달체계에 관여하는 다양한 유전자의 발현을 저해했을 경우에도, 동일한 결과가 나타나는 것을 확인했다.

특히 연구진은 네딜화를 통한 스트레스과립의 형성 메커니즘을 구체적으로 규명하고자 했다.

연구진은 프로테오믹스 분석법을 활용해 네딜화를 통해 변형되는 단백질들을 규명했다. 그 결과 스트레스과립의 구성요소이며 발암단백질로 알려진 SRSF3을 발견했다.

또한 돌연변이법을 활용해 SRSF3의 리신85번에 NEDD8이 부착(네딜화)되는 것을 확인했다. 연구진은 SRSF3 아미노산인 리신 85번을 성질이 다른 아미노산인 아르기닌으로 대체한 돌연변이체를 제작해 암세포에 도입했을 때 스트레스과립 형성이 차단됨을 확인했다.

결론적으로, 암세포에 스트레스가 가해졌을 때 세포 내 네딜화 신호전달체계가 작동하게 되고 스트레스과립의 구성단백질인 SRSF3의 네딜화가 유도돼 스트레스과립 구성요소들을 응집시키는 결과가 나타나는 것이다.

온탁범 교수는“이번 연구에서 항암 치료 시, 약물 내성의 원인으로 알려진 스트레스과립 형성 과정을 분자적 수준에서 밝혔다. 이는 내성발생 기전을 조절해 스트레스과립의 형성을 제어할 수 있는 효과적 항암 치료기술의 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.”라며 연구의 의의를 설명했다.

미래창조과학부 기초연구사업인 선도연구센터(MRC)의 지원을 받은 이번 연구성과는 세계적으로 저명한 국제학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 7월 6일자에 게재됐다.
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